在生物制藥生產中，大規模的冷凍和解凍操作是常見的做法，但其原理尚不為人完·全理解。生物制品的冷凍儲存通常被視為一個簡單的單元操作，其中僅指定最終儲存溫度，所以國內很多公司在原液生產過程中，直接將原液推入-40℃冷庫。

使用冷庫進行冷凍是否可以？是否符合相關法規？

現行法規中，不會規定用戶使用何種設備進行冷凍和存儲。所以使用過程中，一定要了解相關法規和指南，才能符合相關法規。

在冷凍工藝：不同批次之間或批次內部可能存在不同的冷凍，而這種不均勻的處理方式會引發嚴重的驗證問題。

在存儲過程：需要了解一批新的原液進入冷庫后，環境溫度的變化，因為這會影響已存儲產品的存儲環境。

所以將大批原液放入冷庫后會有很多問題。這些問題是否經過驗證。

這些問題包括

1. 每批原液最·大數量是多少？采用什么方式進去冷庫

2. 這批原液放置冷庫什么位置。如果每批原液放入冷庫不一樣，冷凍曲線也不一樣

3. 這批原液的凍融曲線是否提供？

4. 是否根據這批原液數量了解最差袋子和最·好袋子的溫度曲線并做響應的研究

5. 如果這批原液在冷庫的位置是否有變化，如有變化，是否做了響應的研究。

6. 上一批原液是否完成冷凍過程，是否會影響后一批的原液，

7. 作為冷庫需要確認這批原液的進入是否會影響冷庫的溫度，溫度變化情況如何？

所以原液放入冷庫，需要做好如下驗證

1. 放入前冷庫的溫度。冷庫溫度是一個范圍，-40℃±5℃。所以每次放入原液應定義冷庫開門時溫度。比如溫度下降至-42℃以下是開啟冷庫門。確保冷庫在最·佳性能時進入。

說明：如果不定義進入冷庫的溫度，假設-35℃進入冷庫，大量的原液進入冷庫，說不定溫度會下降至-30℃，這個冷庫作為儲存容器是違規的溫度。對于已儲存的產品無法解釋。

另外，是溫度下降過程開門，這個時候制冷設備還在運行，風扇正在運行。此時制冷系統尚未停止，新進原液會使室內溫度快速上升。制冷系統未達到壓縮機停止溫度（比如-44℃）所以一直工作。即使溫度上升5-6℃，也沒有問題。

如果開門時溫度是上升過程，此時制冷系統尚未工作，風扇也是低功率運行。 新進原液會使室內溫度快速上升。制冷系統要達到壓縮機啟動溫度（比如-36℃）所以才開始工作。所以等到溫度上升至壓縮機啟動溫度，無法快速將冷庫的熱量抽走，系統將長時間報錯。

2. 定義每次進入時間，車次。對于大量的原液進入冷庫，應采用推車的形式，快速進入冷庫，

說明：因為-40℃冷庫不適合在里面進行大量搬運工作。對于幾十個凍融盒子的放置。建議使用小推車。這個是人員安全的考慮，同時也防止立刻頻繁開門。

3. 確保其他區域放入相應的空置容器產品

說明：這個是模擬冷庫滿載情況，因為放置空的標準容器，物品體積最慢。物品體積放置，是為了讓空氣流動最差，用空的容器，熱容量最小，溫度變化快，符合最差條件。

4. 嚴格定義新進原液放置的具體位置和區域。按最·大數量來定義。

說明：新進的原液不能隨意放置，因為不同位置距離風口的距離、風向都不一致，凍融曲線差別大。所以需要定義區域。如果每次放置的位置不一樣，不要模擬不同區域的最差條件，過于繁瑣，時間長，成本高昂。而且可能有些情況會通不過。所以每批原液凍好之后要移走，給下一批原液留出這個空間。

5. 對該區域安裝最·大可能的凍融盒子數量，進行袋子內冷凍曲線繪制。

    說明：將原液按照理論的最·大量的裝液方式，裝液數量，是驗證最差條件。驗證袋子內的冷凍曲線，是確保了解每個袋子的曲線，確認每批原液最遲的凍融曲線。

6. 對其他區域的空氣溫度進行溫度變化曲線繪制。

說明：大批原液進入冷庫，帶來了大量熱量，會使冷庫局部或整體在一定時間內的溫度上升，此時是滿載的情況，局部氣體會形成渦旋，如果某些區域溫度較長時間低于-35℃，則對其他產品的儲存產生影響。不符合冷庫作為長期儲存的相關法規。

7. 確認該冷凍曲線是否符合小規模測試的范圍。如果不符合，需要進行做縮小模型的穩定性實驗。

    法規規定：生產規模的用于穩定性試驗的原液應貯藏在能充分代表其實際規?；a所使用的容器中，也可將用于穩定性試驗的原液置于縮小的容器中，但縮小容器應與規?；a所用容器的材料及容器密封系統相同。

8. 多長時間后放入下一批原液的時間定義。48小時或者72小時？

說明：因為要將上一批的原液移到其他區域，讓新進的原液在冷凍區域內冷凍。所以需要確認上一批原液完·全冷凍結束。另外也確保冷庫的制冷能力能確保下一批提供足夠的功率。

很多公司冷庫現有功率不足，所以放入原液的時候，長時間報警，這個極不符合GMP要求。

有些公司的冷庫有一鍵制冷功能，或者是blast速凍功能。來解決新進原液冷凍需求。但是這樣需要冷庫要有足夠的功率。

同時為防止冷庫的故障，冷庫需要一備一用，所以有些-40℃冷庫采用高達130Kw的制冷功率。能耗極大。

現在原液生產量越來越大，極少公司的現有冷庫，能滿足日益增長的要求

簡而言之：冷庫如果作為冷凍和存儲的設備，需要注意點總多，需要對冷凍和存儲全面了解，充分驗證。后續擴容的時候，時間長，成本大，驗證難度大。

最·好的解決方法是先冷凍，后存儲，將原液在冷凍設備先冷凍，轉移到冷庫存儲。這樣審計時挑戰少，成本低。有更好的冷凍曲線，符合現有的法規。